MIASOMA®
BORTEZOMIB 3,5 mg
Polvo liofilizado para solución inyectable

Industria Argentina
Venta bajo receta archivada

COMPOSICIÓN
Cada frasco ampolla contiene:
Bortezomib…………………………………………3,5mg Manitol……………………………………………… 35,0 mg

ACCION TERAPÉUTICA
Agente antineoplásico.
Código ATC: L01XX32.

INDICACIONES
MIASOMA® está indicado para:
- El tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM).
- El tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto (LCM) quienes recibieron por lo menos una línea de tratamiento.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de acción
Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad de la quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamíferos. El proteosoma 26S es un complejo proteico que degrada a las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina- proteosoma tiene un papel esencial en la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas, manteniendo de esta forma, la homeostasis dentro de las células. La inhibición del proteosoma 26S previene la proteólisis que puede afectar múltiples cascadas de señalizaciones dentro de la célula. Esta disrupción de la homeostasis normal lleva a la muerte celular. Los experimentos in vitro demostraron que bortezomib es citotóxico para una variedad de tipos de células cancerosas. Por otra parte, bortezomib causo in vivo un retraso en el crecimiento del tumor en modelos tumorales, incluso en el MM.

Farmacodinamia
Luego de la administración de bortezomib en una dosis de 1 mg/m2 y 1,3 mg/m2 dos veces por semana (N = 12, por cada nivel de dosis), se obtuvo la máxima inhibición de la actividad del proteosoma 20S (en relación con los valores basales) después de 5 minutos de la administración. La máxima inhibición del proteosoma 20S fue comparable entre ambas dosis. La inhibición máxima tuvo un rango entre 70% y 84% para la dosis de 1 mg/m2 y entre el 73% y 83% para la dosis de 1,3 mg/m2.

Farmacocinética
Absorción
Luego de la administración intravenosa (IV) de 1 mg/m2 y 1,3 mg/m2 de bortezomib en 24 pacientes con MM (N=12 por cada nivel de dosis) las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) luego de la primera dosis fueron de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis subsiguientes, cuando se administró dos veces por semana, la Cmax tuvo un rango entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1 mg/m2 y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m2. La vida media de eliminación de bortezomib luego de múltiples dosis vario entre 40 y 193 horas luego de la dosis de 1 mg/m2 y entre 76 y 108 horas después de la dosis de 1,3 mg/m2. El aclaramiento corporal total oscilo entre 102 y 112 l/h luego de la primera dosis de 1 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente; con un rango entre 15 a 32 l/h luego de dosis subsiguientes de 1 y 1,3 mg/m2. Luego de la aplicación IV en bolo o inyección subcutánea (SC) de una dosis de 1,3 mg/m2 (N=14 IV, N = 17 SC) en pacientes con MM, la exposición sistémica total después de la administración de dosis repetidas fue equivalente, para la administración SC e IV. La Cmax luego de la administración SC fue de 20,4 ng/ml y fue menor con respecto a la administración IV, 223 ng/ml.

Distribución
El volumen medio de distribución de bortezomib varió entre 498 y 1884 l/m2 luego de una dosis única o dosis repetidas de 1 y 1,3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye ampliamente por los tejidos periféricos. La unión a proteínas plasmáticas, en promedio, es del 83% con un rango de concentración entre 100 y 1000 ng/ml.

Metabolismo
Los estudios in vitro, con microsomas hepáticos humanos e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en el cADN sugieren que el bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación mediante las enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19 y 1A2. Bortezomib se metaboliza en menor medida por el citocromo P450, enzimas 2D6 y 2C9. La vía metabólica más importante es la desboronación originándose dos metabolitos desboronados, que luego son hidroxilados. Los metabolitos desboronados del bortezomib son inactivos. Los análisis plasmáticos (N=8) luego de 10 y 30 minutos de administrada la dosis de bortezomib, indican que los valores plasmáticos de los metabolitos son más bajos comparados con la droga original.

Eliminación
No se caracterizaron las vías de eliminación del bortezomib en los humanos.
Efecto de la Edad y el Sexo
Edad
Los análisis de datos, luego de la primera dosis (día 1; ciclo 1) en pacientes con mieloma múltiple que recibieron dosis de bortezomib de 1 mg/m2 y 1,3 mg/m2 demostraron que el área bajo la curva (ABC) y la Cmax tienden a ser menores en pacientes jóvenes. Los pacientes menores de 65 años (N=26) tuvieron valores un 25% menores en el ABC y Cmax al compararlos con pacientes mayores de 65 años de edad (N=13).
Sexo
Los datos de ABC y Cmax fueron comparables entre hombres (N=22) y mujeres (N=17), luego de la primera dosis en el primer ciclo para las dosis de 1 y 1,3 mg/m2.

Poblaciones especiales
Deterioro hepático
Se evaluaron los efectos del deterioro hepático sobre los parámetros farmacocinéticos del bortezomib en 60 pacientes con cáncer en un rango de dosis entre 0,5 a 1,3 mg/m2. El deterioro hepático leve, comparado con los pacientes con función hepática normal, no altero el ABC del bortezomib. Sin embargo, cuando se analizó a los pacientes con deterioro hepático moderado a severo, el ABC aumento aproximadamente en un 60%. Se recomienda en estos pacientes (deterioro moderado a severo) una dosis de inicio menor y un monitoreo más estricto.
Deterioro renal
Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con diversos grados de deterioro renal que fueron clasificados de acuerdo a sus valores de aclaramiento de creatinina (CrCl), en los siguientes grupos: normal: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73m2; leve: CrCl= 40-59 ml/min/1,73m2; moderado: CrCl= 20-39 ml/min/1,73m2 y severo: CrCl < 20 ml/min/1,73m2.
También se incluyó en este estudio un grupo de pacientes en diálisis que recibieron la dosis de bortezomib luego de la finalización de la diálisis. Se administró a los pacientes una dosis de bortezomib entre 0,7 a 1,3 mg/m2 dos veces por semana. La exposición a bortezomib, evaluada según el ABC y la Cmax, fue comparable entre todos los grupos.
Pediatría
No hay datos farmacocinéticos en población pediátrica.
Citocromo P450
Bortezomib es un pobre inhibidor de los microsomas hepáticos humanos (P450 enzimas 1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) con valores de IC50 > 30 μM (> 11,5μg/ml). Bortezomib puede inhibir la actividad de 2C19 (IC50 = 18 μM, 6,9 μg/ml) y aumentar la exposición a las drogas que son sustrato de esta enzima. Bortezomib no indujo la actividad del citocromo P450 3A4 y 1A2 en cultivos de hepatocitos humanos.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN
Guías generales
La dosis de inicio recomendada de MIASOMA® es de 1,3 mg/m2, la cual puede ser administrada por vía IV en una concentración de 1 mg/ml o por vía SC en una concentración de 2,5 mg/ml. Cuando se administra por vía IV, MIASOMA® debe aplicarse en bolo de 3 a 5 segundos.

Se deben utilizar las vías IV o SC, únicamente. MIASOMA® no debe administrarse por otra vía.

Cada ruta de administración tiene distintas concentraciones, por lo cual, se debe tener precaución al calcular el volumen a administrar.

Monoterapia
Dosis y Ajuste de dosis en pacientes con mieloma múltiple recaído y linfoma de células del manto

MIASOMA® en una dosis de 1,3 mg/m2 debe administrarse dos veces por semana durante dos semanas (los días 1, 4, 8 y 11), seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12 a 21). Si se decidiera realizar un tratamiento prolongado por más de ocho ciclos, se deberá administrar MIASOMA® según el esquema de mantenimiento, una vez por semana durante 4 semanas (días 1; 8; 15 y 22), seguido de un periodo de descanso de 13 días (los días 23 al 35). Debe transcurrir, por lo menos, 72 horas de diferencia entre dosis consecutivas de MIASOMA®.
El tratamiento con MIASOMA® se debe suspender cuando el paciente presente toxicidad hematológica grado 4 o toxicidad no hematológica grado 3, excluyendo la toxicidad neurológica. Una vez que los síntomas de la toxicidad hayan resuelto, la terapia con MIASOMA® puede reiniciarse con una disminución de la dosis del 25% (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).

Dosis y Ajuste de dosis por neuropatía periférica.
Se debe considerar la vía SC en aquellos pacientes con neuropatía periférica preexistente o con alto riesgo de padecerla. Los pacientes con neuropatía severa preexistente deben ser tratados con MIAOSMA® solamente luego de un cuidadoso análisis del riesgo – beneficio.
Los pacientes que experimenten signos de neuropatía periférica o un empeoramiento de su cuadro durante la terapia con MIASOMA®, pueden requerir una disminución de la dosis y/o una disminución de la intensidad de la dosis.



Dosis en pacientes con deterioro hepático
Los pacientes con deterioro hepático leve no requieren ajuste en la dosis de inicio de bortezomib. Aquellos pacientes con deterioro hepático moderado o severo deben iniciar el tratamiento con MIASOMA® con una dosis disminuida de 0,7 mg/m2 durante el primer ciclo y en las dosis subsiguientes se puede evaluar un aumento a 1 mg/m2 o una disminución de la dosis a 0,5 mg/m2, de acuerdo con la tolerancia del paciente.



Terapia combinada
Dosis en pacientes con mieloma múltiple vírgenes de tratamiento quimioterápico

MIASOMA® inyectable, se administra en combinación con melfalán y prednisona por vía oral, durante nueve ciclos de seis semanas de duración cada uno. En los cuatro primeros ciclos, MIASOMA® se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). El resto de los ciclos (quinto al noveno) la administración de MIASOMA® será semanal (días 1, 8, 22 y 29).
Deben transcurrir por lo menos 72 horas entre dosis consecutivas de MIASOMA®.



Modificaciones de la dosis y reinicio de la terapia de MIASOMA® cuando se administra en combinación con melfalán y prednisona
Antes de iniciar cualquier ciclo de tratamiento con MIASOMA® en combinación con melfalán y prednisona:
•El recuento de plaquetas debe ser por lo menos de 70.000/mm3 y el recuento absoluto de neutrófilos por lo menos de 1.000/mm3.
•Las toxicidades no hematológicas deberían haberse resuelto (grado 1) o retomar los valores basales.



Precauciones para la administración
La cantidad de droga contenida en un frasco ampolla puede exceder la dosis usual requerida. Se debe tener precaución en el cálculo de la dosis para evitar la sobredosis. Cuando se administra por vía SC, los sitios de inyección (muslo o abdomen) deben ser rotados. Las nuevas inyecciones deben ser aplicadas por los menos con una distancia de 2,5 cm del sitio anterior y nunca en lugares que presenten sensibilidad, induraciones, eritemas o equimosis.
De ocurrir reacciones en el sitio de inyección luego de la administración, se puede administrar una solución menos concentrada de MIASOMA® (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) en forma SC. En algunas situaciones, se puede considerar la vía de administración IV.
MIASOMA® es un medicamento antineoplásico. Se deben tener en cuenta los correctos procedimientos para manejo y disposición de la droga.

Reconstitución/preparación para la administración subcutánea e intravenosa
Se debe tener cuidado durante su manipulación y preparación empleando correctas técnicas de asepsia. Se recomienda el uso de guantes y vestimenta protectora a fin de evitar el contacto con la piel.
Se debe reconstituir únicamente con solución de cloruro de sodio 0,9%. El producto reconstituido debe ser una solución clara e incolora. Se deben utilizar distintos volúmenes de cloruro de sodio 0,9% para la reconstitución del producto según las diferentes vías de administración.
La concentración de la solución de bortezomib para la administración SC (2,5 mg/ml) es mayor que la utilizada para la administración IV (1 mg/ml). Ya que cada vía de administración tiene una concentración diferente, se debe tener sumo cuidado en el volumen a calcular para la administración.



La dosis debe ser individualizada para prevenir la sobredosis. Luego de determinar la superficie corporal del paciente en metros cuadrados, se deben utilizar las ecuaciones correspondientes para calcular el volumen total en ml de MIASOMA® reconstituido a ser administrado.

Administración intravenosa (1mg/ml)

Volumen total de MIASOMA® a ser administrado (ml) = Dosis de MIASOMA® (mg/m2) x superficie corporal (m2) / 1 mg/ml

Administración subcutánea (2,5 mg/ml)

Volumen total de MIASOMA® (ml) a ser administrado = Dosis de MIASOMA® (mg/m2) x superficie corporal (m2) / 2,5 g/ml

Los productos para uso parenteral deben ser inspeccionados visualmente para evaluar que no contengan partículas ni exista decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el continente lo permitan. Si se observa alguna partícula o decoloración, no se debe utilizar el producto reconstituido.

CONTRAINDICACIONES
MIASOMA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. MIASOMA® está contraindicado para administración intratecal. Se han descrito eventos fatales con la administración intratecal de bortezomib.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
MIASOMA® deberá administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de terapias antineoplásicas. Se deben controlar los recuentos de sangre completos con frecuencia durante el tratamiento con MIASOMA®.
En general, el perfil de seguridad de los pacientes tratados con bortezomib en monoterapia fue similar a la observada en pacientes tratados con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona.

Neuropatía periférica
La terapia con bortezomib puede provocar neuropatía periférica fundamentalmente sensorial. Sin embargo, se han reportado casos de neuropatía sensorial y motora severa. Los pacientes con síntomas pre existentes (entumecimiento, dolor o sensación de quemazón en manos y pies) y/o signos de neuropatía periférica pueden experimentar un agravamiento de su neuropatía periférica (incluso ≥ grado 3), durante el tratamiento con bortezomib.
Deberán monitorearse los síntomas de neuropatía, como la sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad. Estudios en fase 3, en pacientes con MM en recaída, donde se compararon diferentes vías de administración (SC vs. IV), la incidencia de neuropatía periférica grado ≥ 2, fue del 24% para la vía SC y del 38% para la vía IV. La neuropatía periférica grado ≥ 3 ocurrió en el 6% de los pacientes que recibieron bortezomib por vía SC, en comparación con el 15% por vía IV. Se debe considerar la vía SC en aquellos pacientes con neuropatía periférica preexistente o con alto riesgo de padecerla. Los pacientes que experimenten episodios de neuropatías o empeoramiento del cuadro clínico preexistente, pueden requerir una disminución de la dosis de MIASOMA® o un esquema de menor intensidad. En un estudio donde se comparó bortezomib vs. dexametasona, en pacientes con mieloma en recaída, se reportó una mejoría o resolución de la neuropatía periférica en el 48% de los pacientes con grado ≥ 2 luego del ajuste de dosis o interrupción. Una mejoría o resolución de la neuropatía periférica fue reportada en el 73% de los pacientes que discontinuaron la medicación por toxicidad grado 2 o quienes tuvieron toxicidad grado ≥ 3 en estudios de fase 2. No se estudió la evolución a largo plazo de la neuropatía periférica en los pacientes con LCM.

Hipotensión
La incidencia de hipotensión (postural, ortostática e hipotensión sin otra calificación) fue del 8%. Estos efectos se observaron durante todo el tratamiento. Se debe tener especial cuidado en los pacientes con antecedentes de sincope, pacientes que reciben medicación con conocidos efectos de hipotensión y pacientes con antecedentes de deshidratación. El tratamiento de la hipotensión ortostática/postural puede incluir ajustes de las medicaciones anti hipertensivas, hidratación o la administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos.

Toxicidad cardiaca
Se reportó en pacientes que recibieron tratamiento con bortezomib un cuadro agudo de falla cardiaca congestiva o exacerbación de uno previo, como así también, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, incluso en pacientes sin factores de riesgo. Deben ser cuidadosamente monitoreados los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardiaca pre existente. En un estudio con pacientes con mieloma múltiple en recaída, la incidencia de desórdenes cardiacos relacionados con el tratamiento fue del 8% (bortezomib) y 5% (dexametasona). La incidencia de reacciones adversas que sugieren la presencia de falla cardiaca congestiva (edema agudo de pulmón, edema de pulmón, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, shock cardiogénico) fue ≤ 1% en el grupo de bortezomib. En el grupo de dexametasona, la frecuencia fue ≤ 1% para falla cardiaca y falla cardiaca congestiva. No se reportaron reacciones de edema agudo de pulmón, edema de pulmón o shock cardiogénico. Se reportaron casos aislados de prolongación del intervalo QT; aunque la causalidad no fue establecida.

Toxicidad pulmonar
Se reportaron en pacientes tratados con bortezomib casos de síndrome de distres respiratorio del adulto y enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiología desconocida como por ejemplo: neumonitis, neumonía intersticial e infiltrado pulmonar. Algunos de estos eventos fueron fatales. En el caso de síntomas nuevos o que se agraven los existentes, un diagnóstico precoz debería ser realizado y los pacientes deberían ser tratados apropiadamente.
En ensayos clínicos, dos pacientes que recibieron altas dosis de citarabina (2 g/m2 por día), daunorrubicina en infusión continua y bortezomib para el tratamiento de leucemia mielocítica aguda en recaída fallecieron por distres respiratorio del adulto. No se recomienda la administración conjunta de estas drogas (bortezomib, citarabina en altas dosis y daunorrubicina en infusión continua)
Existen reportes de hipertensión pulmonar, en ausencia de falla cardiaca izquierda o enfermedad pulmonar significativa.
Se debe considerar la interrupción de MIASOMA®, de presentarse nuevos eventos o empeoramiento de los síntomas cardiopulmonares.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (anteriormente conocido como Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible)
Se reportó esta patología en pacientes que recibieron bortezomib. El síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) es un desorden neurológico infrecuente y reversible que se presenta con convulsiones, hipertensión, cefalea, letargia, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. Para confirmar el diagnóstico se utiliza la resonancia magnética nuclear del cerebro.
Se debe discontinuar el MIASOMA® en pacientes con SEPR.
Se desconoce la seguridad de reiniciar MIASOMA® en pacientes que tuvieron SEPR con anterioridad.

Toxicidad gastrointestinal
La terapia con bortezomib puede causar náuseas, diarrea, constipación y vómitos. En algunas circunstancias es necesario el uso de antieméticos y antidiarreicos. Puede ocurrir íleo. Para evitar la deshidratación se recomienda el reemplazo de fluidos y electrolitos. En casos de síntomas severos, se debe suspender el MIASOMA®.

Trombocitopenia / neutropenia
Bortezomib puede provocar trombocitopenia y neutropenia, que ocurre luego de la última dosis de cada ciclo y se recupera antes del inicio del ciclo subsiguiente. Este patrón cíclico de disminución de plaquetas y neutrófilos y su recuperación antes del inicio del próximo ciclo, permanece durante los ocho ciclos de la terapia (en la aplicación de dos veces por semana) no existiendo evidencia de trombocitopenia y neutropenia acumulativa. El nadir promedio del recuento de plaquetas fue aproximadamente 40% de los valores basales. En un estudio clínico con pacientes con mieloma múltiple en recaída la incidencia de eventos hemorrágicos significativos (≥ grado 3) fue del 2% en la rama de bortezomib y < 1% en la rama de dexametasona. Se recomienda un monitoreo frecuente de los hemogramas durante el tratamiento con MIASOMA®. Se debe solicitar un recuento de plaquetas antes de cada aplicación. Los pacientes que experimentan trombocitopenia pueden requerir cambios en la dosis y esquema.
Se reportaron episodios de hemorragia intracerebral y gastrointestinal en asociación con bortezomib.
Se puede considerar la indicación de transfusiones.



Síndrome de lisis tumoral
Se reportaron casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes con riesgo de padecer síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Se recomienda un control estrecho de estos pacientes y tomar las precauciones apropiadas.

Toxicidad hepática
Se han reportado episodios de falla hepática aguda en pacientes que recibieron múltiples medicaciones en forma concomitante y con serias condiciones médicas. Otras reacciones hepáticas reportadas fueron: hepatitis, aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia. Se debe interrumpir la terapia con MIASOMA® para evaluar la reversibilidad. No existe suficiente información sobre la re exposición en estos pacientes

Interacciones medicamentosas
Bortezomib es substrato del citocromo P450 3A4, 2C19 y 1A2.

Inhibidores de la CYP3A4
La administración en 12 pacientes de ketoconazol (un potente inhibidor de la CYP3A4) en forma concomitante incrementó la exposición de bortezomib en un 35%. Se deben monitorear a estos pacientes para evaluar los signos de toxicidad y evaluar una disminución de la dosis de bortezomib cuando se administra en forma concurrente con inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo: ketoconazol, ritonavir).

Inhibidores de la CYP2C19
La coadministración de omeprazol (un potente inhibidor de la CYP2C19) en 17 pacientes, no tuvo efecto sobre la exposición de bortezomib.

Inductores de la CYP3A4
La administración de rifampicina (un potente inductor de la CYP3A4) puede disminuir la exposición a bortezomib en por lo menos un 45%. Se puede producir una disminución en la eficacia de bortezomib cuando se usa en combinación con inductores potentes de la CYP3A4, y por tal motivo, no se recomienda el uso concomitante de inductores potentes (rifampicina, carbamacepina, fenitoina, fenobarbital) de esta enzima en pacientes en tratamiento con MIASOMA®.
Se debe evitar el uso concurrente de MIASOMA® y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que puede disminuir la exposición de bortezomib en forma impredecible.

Dexametasona
La administración concurrente de bortezomib con dexametasona (inductor débil de la CYP3A4), en 7 pacientes, no tuvo efectos sobre la exposición de bortezomib.

Melfalán – prednisona
La administración concomitante de melfalán – prednisona (en 21 pacientes) aumento la exposición de bortezomib en un 17%. Sin embargo, este aumento es poco probable que sea clínicamente relevante.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones en la fertilidad
No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con bortezomib.
Bortezomib mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en el ensayo in vitro de aberración cromosómica utilizando células ováricas de hámster chino. Bortezomib no fue genotóxico cuando se testo in vitro en el ensayo de mutagenicidad (test de Ames), como así tampoco in vivo, en el ensayo de micronúcleo de ratones.
No fueron realizados estudios de fertilidad, pero se efectuaron ensayos sobre los tejidos reproductivos (estudios de toxicidad general). En un estudio de toxicidad de 6 meses, se observaron efectos degenerativos en los ovarios con una dosis ≥ 0,3 mg/m2 (un 25% la dosis recomendada) y en los testículos con una dosis de 1,2 mg/m2. Bortezomib puede tener potenciales efectos sobre la fertilidad de hombres y mujeres.

Embarazo y lactancia
Embarazo. Categoría D
Bortezomib no fue teratogénico en los estudios preclínicos realizados en ratas y conejos, con la máxima dosis ensayada (0,075 mg/kg; 0,5 mg/m2 en ratas; 0,6 mg/m2 en conejos) al administrarse durante la organogénesis. Estas dosis son aproximadamente la mitad de la utilizada en la clínica (1,3 mg/m2 basándose en el área de superficie corporal).
Cuando se administró bortezomib a conejas preñadas durante la organogénesis (dosis 0,05 mg/kg = 0,6 mg/m2) se observó una significativa pérdida pos implante y una disminución del número de fetos vivos. Los fetos vivos de esas camadas tuvieron una disminución significativa del peso. Esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la dosis clínica de 1,3 mg/m2 basándose en el área de superficie corporal.
Se desconoce si el bortezomib atraviesa la barrera placentaria.
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si la mujer se embaraza durante el tratamiento con esta droga o si se utiliza MIASOMA® durante el embarazo, se le debe comunicar a la paciente los potenciales riesgo para el feto.

Lactancia
Se desconoce si bortezomib se excreta por leche materna. Dado que muchas drogas se excretan por leche materna, y debido a las potenciales reacciones adversas serias para el bebe, se debe tomar la decisión de discontinuar con la droga o con la lactancia, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.
Se debe advertir a las pacientes que utilicen medidas anticonceptivas eficaces para evitar un embarazo y que eviten el amamantamiento durante el tratamiento con MIASOMA®.

Uso pediátrico
No se estableció la seguridad y eficacia de bortezomib en población pediátrica.

Uso geriátrico
De los 669 pacientes que fueron enrolados en el estudio de MM en recaída, 245 (37%) tenían 65 años o más, de los cuales 125 (38%) estaban en la rama de bortezomib y 120 (36%) en la rama de dexametasona. El tiempo promedio hasta la progresión y la duración media de la respuesta en pacientes mayores a 65 años fue mayor en el grupo tratado con bortezomib, comparado con dexametasona (5,5 meses vs. 4,3 meses y 8 meses vs. 4,9 meses, respectivamente). En la rama de bortezomib, el 40% (N=46) de los pacientes evaluables mayores de 65 años experimentaron respuesta (CR+PR) versus el 18% (n=21) en el grupo tratado con dexametasona. La incidencia de eventos grado 3 y 4 fue del 64%, 78% y 75% en la rama de bortezomib para los pacientes mayores de 50 años, entre 51 y 64 años y mayores de 65 años, respectivamente.
No se observó diferencia en seguridad y eficacia entre los pacientes mayores de 65 años y los pacientes más jóvenes (rama bortezomib), pero no se puede descartar un mayor grado de sensibilidad en los pacientes adultos.

Poblaciones especiales
Pacientes con deterioro renal
Los parámetros farmacocinéticos de bortezomib no están influenciados por el grado de deterioro renal. Por tal motivo, no es necesario un ajuste en la dosis de MIASOMA® en pacientes con insuficiencia renal. Bortezomib se puede administrar luego de la diálisis, ya que puede disminuir las concentraciones de bortezomib.

Pacientes con deterioro hepático
Bortezomib es metabolizado por las enzimas hepáticas. La exposición al bortezomib aumenta en pacientes con deterioro hepático moderado (bilirrubina ≥ 1,5 – 3 x VSN) y severo (bilirrubina > 3 x VSN). Se debe disminuir la dosis de inicio en estos pacientes y ser supervisados de cerca para monitorear toxicidades.

Pacientes con diabetes
Se reportaron durante los ensayos clínicos episodios de hipoglucemia e hiperglucemia, en pacientes en tratamiento con hipoglucemiantes orales. Por tal motivo, se recomienda en pacientes tratados con hipoglucemiantes orales que reciban MIASOMA®, un monitoreo exhaustivo de los valores de glucemia y un ajuste de la medicación antidiabética.

Efectos en la capacidad para conducir vehículos y operar máquinas
Debido a que MIASOMA® puede estar asociado con fatiga, mareos, síncope, hipotensión ortostática/postural, diplopía o bien visión borrosa, los pacientes deben tener cuidado al conducir vehículos y al operar maquinarias.

REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con bortezomib fueron: insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con bortezomib fueron: náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Las siguientes reacciones adversas fueron consideradas probablemente o posiblemente relacionadas con bortezomib. A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Se incluyen las reacciones adversas post comercialización no observada durante los ensayos clínicos.



Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reactivación del virus Herpes zóster
Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.
Neuropatía periférica en tratamientos en combinación
En los ensayos en los que bortezomib fue administrado como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona y dexametasona-talidomida, la incidencia de neuropatía periférica (NP) en los regímenes en combinación se observa en la siguiente tabla:



Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída
En un estudio en el que el retratamiento con bortezomib fue administrado a 130 pacientes con MM en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que incluía bortezomib, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía periférica de grado ≥3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

SOBREDOSIFICACIÓN
No hay un antídoto específico para la sobredosis de bortezomib. Se comunicó en humanos resultados fatales luego de la administración de más del doble de la dosis terapéutica recomendada, que se asociaron con un comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia. En el caso de sobredosis, se debe monitorear los signos vitales del paciente e iniciar los apropiados controles de soporte.
Estudios en animales (monos y perros) mostraron que la dosis intravenosa de bortezomib de dos veces la recomendada, sobre la base de mg/m2, se asoció con aumentos de la frecuencia cardiaca, disminuciones en la contractilidad, hipotensión y muerte. En estudios realizados en perros, se observó un ligero aumento en el intervalo QT corregido, con dosis que provocaron la muerte. En monos, dosis de 3 mg/m2 y mayores (aproximadamente dos veces la dosis clínica recomendada) causaron hipotensión que comenzó una hora después de la administración, con progresión hacia la muerte entre 12 a 14 horas luego de la administración de la droga.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología:
Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: Tel. 0800-444-5694
4962-6666 / 2247
Centro Nacional de Intoxicaciones: Tel. 0800-333-0160
Hospital Dr. A. Posadas: 4654-6648 / 4658-7777
PRESENTACIONES
Envase conteniendo un frasco ampolla.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente entre 15ºC y 30ºC. Reténgase en el envase original, protegido de la luz.

Solución Reconstituida
MIASOMA® no contiene conservantes antimicrobianos. Cuando se reconstituye según indicaciones, se debe conservar a 25ºC y debe ser administrado dentro de las ocho horas de su preparación.

Este medicamento debe usarse únicamente hasta la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.

MANTÉNGASE ÉSTE Y CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Dirección Técnica: Pablo G. Contino - Farmacéutico.

Elaborado en: Nazarre 3446/54, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina.

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado N°:

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